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연구목표 연구개발내용
슈퍼제네릭 개발을 위한 Preformulation 지원 시스템 구축 필요
- 현재 국내 대부분의 제약회사 연구소에서 추진하는 제네릭 개발프로세스는 API (active pharmaceutical ingredient)에 대한 체계적인 물리화학적 및 생물약제학적인 평가 없이 바로 처방연구를 실시하고 있으며, 제품 개발공정에 따른 API의 결정형 변화나 입자크기 조절 등의 preformulation에 대한 연구나 협력방안이 거의 없는 실정임.
- 위의 제품개발 방법은 피상적으로는 시간과 비용이 절약되는 것처럼 보이나, 추후 개발과정에서 약물자체의 고체/액상에서의 물리화학적 안정성, 부형제 상용성, 용출속도 및 생물학적 동등성 등의 문제점이 일어났을 경우 해결할 수 있는 체계적인 해결방안을 설계하는데 한계가 있음.
- 신약개발 과정과는 유사하지만, 제네릭 약물의 특성상 좀 더 간편하고 국내 제약 상황에 활용이 용이한 방향으로 지원할 수 있는 개발 프로세스 구축이 필요함.
[신물질의약품과 제네릭의약품 개발에 활용되는 preformulation 및 초기제제 개발시스템 모식도]
 
성공적 신약개발을 위한 체계적인 지원시스템 필요
- 성공적 신약개발을 위해서는 개발 단계에서 부터 체계화 된 초기제제 연구를 통한 후보물질의 물성 연구와 그에 가장 적합한 DDS 기반 기술의 적용에 의해 다양한 특이물성을 극복하고 치료적 유용성을 개선할 수 있는 통합적 제제화시스템 구축이 필수적임.
- 국내 연구기관의 개별적이고 산발적인 DDS 기술 개발전략으로는 DDS 기술을 도입한 신약개발의 성공확률을 높이기 어려운 실정이므로, 신약개발의 가속화와 성공확률을 높이기 위해 범국가적으로 정부주도하에 초기제제시스템과 DDS 기반기술을 접목한 통합제제화시스템을 구축하고 이를 활용하는 전략이 필요함.
[통합제제화시스템을 활용한 신약개발전략 모식도]
개발 후보물질의 물리화학적 특성에 영향을 주는 요인
- 의약품 개발의 첫 단계는 결정화라고 볼 수 있는데 이러한 결정들은 결정을 이루는 단위 (unit cell)에 따라 결정격자의 배열 및 구조를 달리하는 다양한 polymorph (다형체)를 가지고 있으며 이에 대한 관계를 아래의 그림 4에 나타내었음.
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- 국내 연구기관의 개별적이고 산발적인 DDS 기술 개발전략으로는 DDS 기술을 도입한 신약개발의 성공확률을 높이기 어려운 실정이므로, 신약개발의 가속화와 성공확률을 높이기 위해 범국가적으로 정부주도하에 초기제제시스템과 DDS 기반기술을 접목한 통합제제화시스템을 구축하고 이를 활용하는 전략이 필요함.
[화학 화합물의 internal structure(다형체)에 대한 분류]
- Polymorph는 과립화, 건조, 분쇄, 압축과 같은 의약품 제조공정을 통해 비의도적으로 상전이가 발생하기도 하고 용매화합물 및 수화물의 경우 습도, 온도, 빛, 압착과 같은 환경적 조건에 의해서 상변화가 일어날 수 있음. 따라서 이들을 분석할 수 있는 체계적인 스크리닝 및 평가법 개발이 필요함. 또한 Polymorph는 특허와 같은 지적재산권을 통해 보호받을 수 있음.
- 약물이 무정형인지 혹은 결정형인지는 제제화, 취급의 용이성, 화학적 안정성뿐만 아니라 생물학적 활성에도 매우 중요한 역할을 하며 순수한 약물은 그 중 한가지의 결정형만이 일정한 온도 및 압력에서 안정하고 다른 형태들은 언젠가는 안정한 결정형으로 변환할 수 있는 준결정형들로 존재함.
- 일반적으로 준안정형을 사용하게 되면 동일 약물의 안정한 결정체보다 큰 용해도와 빠른 용해 속도를 얻을 수 있음. 다른 모든 요인이 일정하다면, 동일 약물에서도 준안정형인 것은 안정형보다 빨리 그리고 완전한 약물 흡수를 나타낼 수 있음
용해도평가
- 용해도는 용출과 더불어 신약과 제네릭 제제화의 성공을 가늠할 뿐만 아니라 추후 임상시험에서 체내동태를 예측할 수 있는 중요한 요인이므로 개발 초기단계에 이들의 용해도를 정확하게 측정 및 평가하거나 유사구조를 지닌 NCE (new chemical entity)의 용해성을 예측할 수 있는 데이터베이스 시스템을 구축하는 것이 매우 필요함.
- 대부분의 화합물은 고유 pKa를 지니고 있는 약산 및 약염기성이므로 이 수치를 정확히 측정한 후 pKa 전후의 pH 전반에 관한 용해도 정보를 확보하거나 각 제제와 제형의 목적에 맞는 특정 pH에서의 용해도를 조사하여 약물 용해도 데이터베이스를 구축하며 각 약물마다의 용해도 조사기법 기반기술을 확립하여야 함. 또한 특정 완충액 및 제조공정상 필요한 유기용매에서의 용해성 평가도 기반구축에 매우 필요한 자료가 됨.
- 약물 용해도에 대한 정확한 정보가 없거나 안정적으로 높은 용해도의 확보 없이 제품화를 진행한 후 임상단계에서 투여용량의 증가로 인해 전반적인 제제화 실패를 가져오는 사례가 많으며, 최근 가용화기술이 급속도로 발전하였지만 용해도가 매우 낮은 약물은 추후 제제화에 별도의 기술, 시간과 비용이 추가로 필요하게 되므로 초기 단계에서 용해도 선별과정이 반드시 필요함.
- 특히 항암제 의약품시장이 크게 확대되고 있는 시점에서 대부분 난용성을 띠는 이들 약물군에 대한 용해도 초기 스크리닝은 매우 중요하며 전반적인 제품화 성공가능성을 크게 증가시켜줌.
- 이러한 배경 하에 용해도 평가시스템 구축하여 슈퍼제네릭의 개발 소요 시간 및 비용을 탁월하게 절감하는 효과를 가져올 수 있음.
안전성 평가
- 물의 안정성이 보장되지 않으면 용액제제 뿐만 아니라 제정 (Tableting), 코팅, 건조와 조립 등 제조공정에서 다양한 문제점을 야기할 수 있음. 따라서 제제화 초기단계에 이러한 불안정성을 정확하게 파악하거나 예측할 수 있는 적절한 in vitro screening system 확보가 절실히 요구됨.
- 약제의 경구, 흡입, 점막, 주사 및 기타 경로로 투여되었을 경우 필연적으로 만나게 되는 점막 내 생체효소에서의 안정성을 광범위하게 평가하여 생체적용 시 나타날 수 있는 대사관련 불안정성의 문제점을 예측 가능. 특히 경구투여 제제의 경우 위장관에 존재하는 소화효소 및 brush border와 그 mucosal cell의 cytosol에 존재하는 다양한 효소 (Luminal pepitdases, Cytochrome P, aminopeptidase, carboxypeptidase, aminotripeptidase, prolidase, prolinase, carnosinase 등)에 노출될 확률이 매우 높으므로 이 효소계에서 안정성을 미리 스크리닝하는 것은 향후 생체이용률 평가와 개선에 관한 중요한 자료가 될 수 있음.
- 더욱이 전신순화과정에서 혈액, 간 및 신장조직의 다양한 대사효소 (Cytochrome P 대사효소류, acetylase, gluthionase, transferase)에 Phase I 및 II 생체내 변환 과정인 oxidation, deamination, (de)methylation, (de)acetylation, hydroxylation, hydrolysis, azoreduction 등의 약물분해 및 대사를 야기하므로 이러한 시스템에서의 안정성을 스크리닝한다면 제제화 기간을 단축할 수 있음.
막투과도 평가
- 최근의 신약개발 과정은 개발 초기단계에서부터 약물의 투과도와 대사안정성을 스크리닝하여 개발성공 확률을 높이려는 시도가 이루어지고 있음. 이를 위해서는 신속하고 효율적인 흡수 대사 검색 시스템이 요구됨.
- 위장관 투과도의 평가

 
경구 투여 약물의 높은 순응도와 큰 시장규모로 인해 많은 수의 약물이 경구투여 형태로 개발 되고 있음. 경구로 투여되는 약물은 위장관 벽을 투과하고 이후 간에서의 초회통과 효과를 거친 후 전신순환계로 도달함. 따라서 경구로 투여되는 약물의 생체이용률은 약물의 용해도, 막투과도, 위장관과 간대사효소의 작용에 의해 영향을 받음.
In vitro 에서의 위장관 투과도의 평가 방법에는 1) 인공적인 막 성분을 이용하는 방법과 (artificial approaches) 2) 세포를 이용하는 방법이 (biological approaches) 있음.
인공적인 막 구조를 이용한 평가법에는 parallel artificial membrane permeability assay (PAMPA)와 immobilized artificial membrane phosphatidylcholine (IAMPC) chromatographic assay를 이용한 방법이 있음.
생물학적 세포를 이용하는 평가법에는 Caco-2, HT-29, MDCK (Madin-Darby canine kidney) 세포를 이용하는 in vitro 방법이 있음. 이 중 MDCK cell 시스템의 경우 상대적으로 짧은 배양기간 (3-7 day)과 일부 위장관 세포의 특징을 지니고 있어 고속약물검색에 유리함.
실험동물을 대상으로 intestinal perfusion 방법을 활용해 약물의 위장관 흡수도 평가가 가능 함.
Intestinal perfusion은 perfusion하는 위장관 부위를 결정하여 물질의 주요 흡수 부위와 흡수 정도를 확인할 수 있는 장점을 가짐.
- In vivo에서의 경구흡수도 평가
 
경구로 투여되는 약물의 전신 흡수도는 약물의 막투과와 막투과 과정에서 일어나는 효소에 의한 약물의 분해 그리고 간초회통과의 합에 의해 결정됨.
약물의 위장관 흡수는 위장관내의 pH에 따른 약물의 해리도, 흡수부위의 면적, 위장관내 체류시간, 다양한 약물 transporter (P-gp), 위장관소화액에서의 안정성 등 여러 생리학 적 요인에 의해 영향을 받음
인공적인 막 구조를 이용한 평가법에는 parallel artificial membrane permeability assay (PAMPA)와 immobilized artificial membrane phosphatidylcholine (IAMPC) chromatographic assay를 이용한 방법이 있음.
약물은 위장관을 투과하면서 다양한 CYP 효소군, esterase등에 의해 분해되고 간에 도달하여 간초회통과를 거친 후 전신순환계에 도달함.
이러한 다양한 생리학적 약물흡수 영향인자를 평가하기 위해 실험동물을 이용한 생체이용률 평가가 필요함.
Intestinal perfusion은 perfusion하는 위장관 부위를 결정하여 물질의 주요 흡수 부위와 흡수 정도를 확인할 수 있는 장점을 가짐.
- 약물동력학 모델링을 활용한 약물동태 프로파일링
 
약물동력학 모델링은 컴파트먼트의 조합을 통해 인체내 약물의 거동을 규명하는데 이용되며 개발된 모델을 이용한 다양한 dose regimen에서의 약물의 혈중농도-시간 프로파일 예측이 가능함.